肺纤维化治疗新进展

关键字：  肺  纤维化 
　　近年来随着对肺纤维化发病机制认识的逐渐深入，出现了一些新的治疗方法，本文拟按照肺纤维化发病机制中的不同环节，就该病治疗的新进展加以综述。
　　1 氧代谢活性产物及炎症介质
　　1.1　抗氧化剂　正常人体肺组织存在着氧化／抗氧化的平衡，肺泡上皮贴壁粘液含有维生素C（VitC）、谷胱甘肽（GSH）、铜蓝蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等抗氧化物质，可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质。纤维化性肺泡炎时，氧代谢活性产物的产生大量增加，使氧化／抗氧化物质失衡，造成肺组织的氧化损伤，促进肺纤维化的发生，故此，给予抗氧化治疗，对控制肺纤维化的发生具有一定作用。近10年来，一些抗氧化剂对肺纤维化的治疗作用已在动物实验和临床试验中进行了观察［1，2］。SOD、过氧化氢酶、N－乙酰半胱氨酸及维生素E等在动物实验中已证实可减轻博莱霉素或石棉粉尘诱发的肺组织损伤，在临床试验中，GSH雾化吸入，可暂时提高病人肺组织的GSH含量，对改善氧化／抗氧化失衡状态有一定作用［3］。N－乙酰半胱氨酸进入体内后脱酰基成为半胱氨酸，可以作为GSH合成的前体，是一种较理想的抗氧化剂，但口服后，肺内GSH升高不明显［1］，其作用有待于进一步研究。
　　1.2　花生四烯酸代谢产物的调节　花生四烯酸环加氧酶代谢产物前列腺素E2（PGE2）可减少细胞因子的释放，抑制细胞因子刺激的胶原的合成，脂加氧酶代谢产物白三烯则具有相反作用，可加重肺脏炎症损伤，促进纤维化的发生。因此，减少白三烯的合成或对抗其作用，增加PGE2的量，对控制肺纤维化的发展有一定作用。实验已证实，脂加氧酶抑制剂及白三烯拮抗剂均有一定的抗纤维化作用［4］。PGE2治疗纤维化的作用，也在鼠肝纤维化实验中得到了证实［5］。但其在肺纤维化中的作用尚有待于实验研究和观察。
　　1.3　抗蛋白酶　炎症细胞释放的蛋白酶除了直接损伤肺组织细胞外，还可产生活性蛋白片段，干扰细胞―细胞间、细胞―基质间或基质―基质间的相互作用，刺激间质细胞的增殖和活化。因此，人们在这方面做了不少研究。在动物实验中，蛋白酶抑制剂可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［6］。但是，一些蛋白酶也有抑制细胞因子活化的有利的一方面，所以对该类制剂的副作用也应重视。
　　2 细胞因子
　　细胞因子在肺纤维化中的作用是目前研究的热点。大量的动物实验和临床研究表明，肺纤维化发病过程中，促进炎症及／或促进细胞分裂增殖的细胞因子大量产生，包括TNF（肿瘤坏死因子）、IL－1、TGFβ（转化生长因子β）、PDGF（血小板衍生生长因子）、MCP－1（单核细胞趋化肽1）、IL－8、IL－6、IGF－1（胰岛素样生长因子1）等，它们之间及其与炎症细胞、肺脏组织细胞之间可以相互作用、相互诱生，发生一系列复杂的反应，加重肺组织炎症或免疫损伤，刺激纤维母细胞分裂增殖，促进细胞外基质的产生和沉积。所以对抗这些细胞因子的作用，为肺纤维化的治疗开辟了一条新的途径。另一方面，少数细胞因子（如INFγ）被认为是纤维化的负调节因子，故增加这些细胞因子的量亦可能对控制肺纤维化有一定作用。
　　2.1　细胞因子抗体　运用细胞因子抗体治疗肺纤维化已在动物实验上获得了成功，Giri等［7］的研究证明，TNF抗体和TGFβ抗体均可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化。这种对某种特定致纤维化细胞因子的单克隆抗体对人体安全可靠，将是一种很有前途的治疗方法。国外TNFa的单克隆抗体已经上市，并已用于临床试验，这使阻断TNF生物学活性的治疗不久将成为现实。但是由于一些细胞因子结构及结合位点的多样性，使用单克隆抗体阻断它们的作用目前还有很多困难。
　　2.2　细胞因子受体拮抗剂和结合蛋白　动物实验证实，IL－1受体拮抗剂（IL－1ra）可明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［8］，使受体拮抗剂成为对抗细胞因子作用的又一途径。国外重组的IL－1ra已用于一些炎症性疾病的临床治疗试验，但结果尚不令人满意。另外，最近发现肺纤维化时，内皮素的表达增加，内皮素受体拮抗剂可减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［9］。体内存在的内源性sTNFar（可溶性TNFa受体）可与细胞上的受体竞争结合TNFa，从而抑制它的生物学活性，动物实验已证实，重组的sTNFr可以减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［10］。另外，体内一些内源性物质（如α2－巨球蛋白）可以与TGFβ结合，从而对TGFβ进行内源性负调节作用，这些物质潜在的临床意义需要更多的观察和研究。
　　2.3　抗纤维化的细胞因子　抗纤维化细胞因子IFNγ对肺纤维化的治疗作用已在实验中得到证实，IFNγ诱导剂PolyIC和Bropirimine等可明显减轻博莱霉素诱发的鼠肺胶原的聚集［11］，直接应用IFNγ也显示出一定的抗纤维化作用［12］。另外，TGFβ似乎具有内源性下调炎症反应的能力，但是由于这种细胞因子广泛的生物学活性，使其应用受到限制。
　　2.4　基因治疗及其它　运用分子生物学技术，抑制细胞因子的基因表达，从而可达到防治纤维化的目的。在mRNA水平用反义核酸探针抑制细胞因子的表达，这在体外实验中已获得成功。另一方面，阻断促进细胞因子产生的信息的传导也可阻断细胞因子的作用。动物实验已显示钙离子通道拮抗剂具有一定的抗纤维化作用。随着与细胞因子相关的信息传导机制认识的深入，一些新的药物将有可能用于肺纤维化的治疗。但是由于相似的细胞信息传导机制的存在，使这种治疗多为非特异性，所以这些试剂似乎不可能成为主要的治疗药物。
　　3 炎症和组织损
　　伤炎症和组织损伤是肺纤维化发生的基础，也是传统的肾上腺皮质激素和抗炎治疗的基础。新的抗炎方法即抑制细胞粘附、减少炎症细胞向肺组织的聚集，从而达到防治肺纤维化之目的。这种方法对肺纤维化的治疗作用已在动物实验中得到证实。抗CD－11抗体可明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的小鼠肺泡炎症，抑制鼠肺胶原的沉积［13］。随着单克隆抗体在临床应用的增加，抗粘附分子抗体将为肺纤维化的治疗提供一种新手段。
　　4 免疫反应
　　免疫反应也是许多种肺纤维化疾病的重要发病机制，尤其是对于自身免疫性疾病和一些过敏性疾病引起的肺纤维化。早期应用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗在这类疾病中往往可获得较理想的效果。但是这些药物往往具有明显的毒副作用，所以选用高效低毒的免疫抑制剂将是未来治疗肺纤维化的一个重要策略。目前用环孢菌素A在动物和临床研究中都获得了较理想的治疗效果，其确切临床价值尚需要进一步观察。随着当今免疫学的迅速发展，通过一些制剂抑制某个T细胞亚群活性，使特定的抗原脱敏，或单克隆抗体的应用，必将使特异性的免疫抑制成为可能，这些制剂当然具有肾上腺糖皮质激素和一般免疫抑制剂无可比拟的优越性。
　　5 细胞外基质沉积
　　肺纤维化的最后结果表现为细胞外基质的大量合成和沉积，正常肺实质结构被结缔组织所取代。细胞外基质有多种成分，肺纤维化以胶原的聚积最为显著。因此，选择适当的方法控制胶原的合成和聚集，使肺组织进行正常的修复，将给中、晚期肺纤维化病人带来治疗的可能。但是这种方法存在一个很难解决的问题，即怎样特异性地阻止肺脏细胞外基质的过度沉积而不影响其它脏器胶原的合成。动物模型的研究资料表明，早期的肺泡炎症和细胞因子的大量产生与继发的胶原基因的过度表达存在着因果关系。因此，单单在胶原合成和沉积的环节上进行治疗，往往不能完全控制纤维化的发生、发展，还必须控制促进胶原合成和沉积的原因。
　　5.1　脯氨酸同系物　脯氨酸同系物通过与脯氨酸竞争作用可干扰胶原的合成。通过动物实验，已观察到一些脯氨酸同系物具有抗纤维化作用，但也有明显的毒副作用［4］，这种非特异性地抑制胶原合成的副作用，使它们的应用受到了限制。选择一些有组织特异性的胶原合成抑制剂，减小这种毒副作用，应是未来研究的方向。另外，通过化学加工和改变给药途径，也可以减小其副作用，提高疗效［14］。
　　5.2　前胶原末端蛋白肽　可通过负反馈调节控制胶原的合成，其人工合成的同系物也具有相似的功能［15］。但是，纤维化患者血浆中这些蛋白肽片段本身已有升高，并且从纤维化组织中分离的成纤维母细胞对这种肽的负反馈调节已不太敏感，因而，这种治疗的疗效尚需要进一步验证。同时需要说明的是，并不是所有的蛋白肽对胶原的合成都表现出相似的调节作用，其中一些抑制，另一些则可能起促进作用［15］。
　　5.3　翻译后调节　运用一些物质，如青霉胺、β－氨基丙腈等抑制胶原的交链，从而可阻止细胞外基质的沉积［4］。另外，松解素可能通过促进基质胶原酶的表达，使胶原降解增加，而抑制胶原的沉积［16］。还可通过干扰胶原的分泌过程来控制细胞外胶原的沉积。尽管动物实验证实这种方法有一定的抗纤维化作用，但这些试剂的明显的毒性作用使它们的临床应用受到限制。
　　6 其它
　　有些药物尚无法按上述方法分类。如具有活血化瘀作用的中药丹参、川芎嗪、通脉灵等，实验证实它们能明显减轻博莱霉素诱发的鼠肺纤维化。由于它们毒副作用小，长期服用安全可靠，所以是一种很有前途的治疗肺纤维化的方法。但是目前其治疗机制尚不清楚，临床资料尚不多，因此，还需要更多的研究。秋水仙素可以抑制纤维母细胞的增殖，使胶原合成减少，具有明显的抗炎和抗纤维化作用［17］。通过分子生物学技术，转染博莱霉素耐受基因Shble，在动物实验中已证实对博莱霉素诱发的肺纤维化具有明显的保护作用［18］。另外，还有血管紧张素转换酶抑制剂、牛磺酸等在动物实验中亦表现出了一定的抗纤维化作用，其机制尚不清楚。肺移植可以作为肺纤维化终末阶段，即蜂窝肺阶段的唯一有效的治疗方法［19］，但是由于适当的供体的缺乏和免疫排斥的副作用，使它的开展受到限制。
　　综上所述，随着近年来对肺纤维化发病机制研究的深入和分子生物学技术的应用，出现了一系列针对某一发病环节的新的治疗方法，这些治疗方法多具有特异性高、副作用小等优点，将是未来治疗肺纤维化的重要手段。但是，目前这些方法多处于实验性阶段，其确切疗效和临床价值尚有待于进一步研究和观察。