论氟尿嘧啶植入剂对乳腺癌改良根治术临床疗效影响的文献分析

摘要：目的：为临床在乳腺癌改良根治术术中安全、有效的使用氟尿嘧啶植入剂提供一种依据。方法：在分析迄今为止的几种局部给药方式的基础上，找出氟尿嘧啶植入剂应用中存在的突出问题，并提出一定的改进建议。结果：氟尿嘧啶植入剂在乳腺癌改良根治术中的几种局部给药方式上均存在一定的问题，亟待解决。结论：目前包裹的给药方式具有很大的前景优势，但仍然需要一种规范的包裹材料和一种可降解的药物骨架支撑。

关键词：氟尿嘧啶；乳腺癌；改良根治术；局部复发

中图分类号：R276文献标识码：A文章编号：1671-5837(2018)06-0084-02

乳腺癌为女性常见的恶性肿瘤之一，其改良根治术后的复发率高达30%～40%[1]。因此，寻求一种既能保证对患者相对安全，又能在疗效上达到治疗目的方法，一直以来都是防止乳腺癌术后复发的难题[2，3]。目前临床上针对乳腺癌术后的复发大多采用常规的全身化疗，常用的例如有CAF方案（环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶）等。氟尿嘧啶是细胞周期特异性药物，进入细胞后转化为实际上起作用的氟尿嘧啶脱氧核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧尿嘧啶核苷酸甲基化为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，而干扰DNA生物合成，最终导致肿瘤细胞的死亡。

为阐述氟尿嘧啶植入剂在乳腺癌改良根治术中局部给药方式产生的临床效果利弊，本文将从以下几个方面进行分析：

1 术后全身化疗

全身化疗包括口服和静脉给药两种方式，口服药物的吸收受药物的稳定性、药物代谢酶与药物转运蛋白的影响。氟尿嘧啶口服时受肝脏首过效应影响，吸收不规则，故多采用静脉给药途径。在肿瘤组织中癌细胞分别处于不同的增值周期时相，它们对每一种抗瘤药物的敏感性也各有不同，因此单用一种抗瘤药物已很难将其灭杀干净。目前主张将几种作用机制不同、细胞周期时相选择性不同的药物组成联合化疗方案已日趋成熟，这样有望一次便可灭杀处于不同时相的的癌细胞，不仅可以使处于G0期细胞进入增值周期，而且对提高化疗敏感性以增强疗效有一定帮助[4]。大量的临床资料[5]证明联合化疗能明显提高疗效。然而氟尿嘧啶血浆半衰期仅有10～20min,比较短，静脉滴注结束后维持有效浓度时间约2h，其作用时间要实现覆盖绝大多数增殖期的癌细胞是非常困难的。而且静脉给药途径，氟尿嘧啶大部分被二氢嘧啶脱氢酶（DPD)分解代谢，小部分以原形经肾脏排除，仅剩余一小部分产生治疗作用，也就是说静脉化疗时氟尿嘧啶实际有效利用率很低。所以乳腺癌改良根治术后，残留的微小癌灶很难全部杀死，造成局部的复发。肿瘤患者本身处于免疫抑制状态，术后全身化疗也会进一步引起患者的免疫抑制，造成全身的毒副作用。

2 术中局部化疗+术后全身化疗

术中局部化疗配合术后全身化疗已成为人们试图通过改进给药方式提高肿瘤治疗水平的新的辅助手段之一，这种在一定程度上的靶向给药能够在肿瘤的原发灶、可能被肿瘤侵犯的同一系统的其它组织和器官或者临近的组织和器官、肿瘤循着淋巴液或者血液容易转移的部位或者术后残留的微小病灶，尤其是在术后最易发生复发或者转移的时间内维持较高的杀瘤药物浓度，并且使药物作用的时间相对延长。其次氟尿嘧啶植入剂起作用的药物成分是氟尿嘧啶，氟尿嘧啶是周期性特异性药物，但其杀伤作用最强的是DNA合成期（S期）的肿瘤细胞，所以它是S期特异性抗癌药物，对肿瘤细胞的杀伤作用呈时间依赖特性。局部给药的方式可在体内缓慢释放并维持有效浓度15d以上，其作用时间能够覆盖绝大多数乳腺肿瘤细胞增殖周期，提高了氟尿嘧啶杀灭处于增殖期残留肿瘤细胞的概率。而且有研究发现：在原发肿瘤被切除后24h内残留的肿瘤细胞就会呈加速增殖的态势，因此术中及时给药是消灭残留亚临床病灶、降低复发率的最好时机。病灶处给药的方式使全身正常细胞药量负荷变得很小，基本上无全身的毒副作用。

其中术中局部化疗的给药方式又可分为：

2.1 播撒术中均匀播撒的部位

包括胸大小肌之间，腋窝，肿瘤下方以及锁骨下血管等处。目前临床上大多采用此种局部给药的方式。如周毅等在乳腺癌术中播撒植入缓释氟尿嘧啶结果显示植入剂组和对照组术后并发症发生率差异无统计学意义；两组的局部复发率和3年生存率差异均有统计学意义。此项研究表明术中播撒植入氟尿嘧啶缓释剂是相对安全而且有一定效果的，是乳腺癌术后区域性化疗一个值得肯定的新途径。然而从近年顾晓文等研究结果显示植入组术后局部硬结的发生率高于对照组，比较差异是有统计学意义的；两组的局部复发率及生存率差异却均无统计学意义。从结果来看，术中播撒植入氟尿嘧啶缓释剂，在一定程度上具有降低局部复发率的趋势，但其差异无统计学意义，其术后明显增加术野区局部肉芽肿的发生率，所以应谨慎使用。对此据相关文献报道，植入剂的高分子骨架不可吸收及降解，锁骨下靠近血管区域可能会损伤血管，肿瘤下方也就是胸大肌表面靠近切口，由于术者操作的熟练度等主观因素的存在，尚无法保证播撒药物的绝对均匀分布，药物在局部堆积较多，可能导致正常组织坏死、液化，进而影响切口的愈合。再有由于播撒的带来的不固定性和创面出血以及渗液对植入剂药物的稀释作用，加上引流引起药物的损失，致使药物在肿瘤局部区域的浓度和作用时间达不到预期的效果，所以其远期疗效有待今后更深入的考证。

2.2 埋植分别在胸大、小肌之间和腋窝埋植植入

如郭迅等在乳腺癌术中埋植植入氟尿嘧啶植入剂，结果术后植入组和对照组大部分不良反应和并发症的发生率差异无统计学意义。但植入组局部硬结的发生率高，两组间差异有统计学意义。该项研究仅在胸大小之间和腋窝植入药物，有效避免了锁骨下血管的损伤和切口的愈合延迟的风险，而且埋植给药的方式，使药物相对固定，靶向性好，在一定程度上解决了药物的稀释和引流造成的损失。但我们也发现植入组有6例患者术后1周出现局部的硬结，所以氟尿嘧啶组术后并发症的总体发生率较对照组是升高的。可能是埋植造成药物在局部堆积，不易被机体短时间内完全吸收，导致植入机体后被组织细胞包裹而纤维化，从而形成局部的硬结。所以其局部化疗的安全性尚有待临床上的进一步观察。

2.3 包裹关闭创面前采用可降解的辅助材料包成药包，在患侧胸大小肌之间和腋窝分别置入

此种给药方式在胃肠肿瘤方面应用较多。如吕晓芳等将胃癌根治术患者随机分为观察组和对照组。两组由同一术者采用相同的手术方法，观察组术中用可降解止血纱布包裹药物植入可能发生复发或转移的区域。结果发现观察组3年复发率明显低于对照组，而3年生存率却明显高于对照组。并且观察组35例患者耐受良好，大多未见明显的不良反应。还有温建燔等在60例腹腔镜大肠癌术中，使用大网膜包裹的方式，将氟尿嘧啶缓释剂植入观察组，结果术后不良反应和并发症差异均无统计学意义。近几年一些临床医师也发现