老年胃癌术后腹腔热灌注化疗的临床疗效

虽然胃癌的手术可切除率及根治程度已明显提高，但胃癌患者预后并不理想，其主要原因是术后腹腔内肿瘤复发。而腹腔内游离癌细胞和残留微小癌灶的存在是胃肠恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转移的主要因素。腹腔灌注化疗较静脉化疗有局部药物浓度高、药物在腹腔内代谢缓慢及全身毒副作用小等优势。1988年Fujimoto等在腹腔化疗(IPC)的基础上，利用热疗能增加抗癌药疗效的热动力效应，综合性地把热疗和化疗相结合，首次利用腹腔热灌注化疗(HPPC)治疗胃肠恶性肿瘤取得一定疗效〔1〕。本文观察手术切除后中晚期胃癌行单纯化疗和HPPC的近期疗效，探讨防治肿瘤腹腔复发的方法。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择 ①术后病理明确诊断为胃腺癌;②手术后分期TNM国际分期为Ⅱ期或Ⅲ期;③Karnofsky评分(KPS)>60;④骨髓造血功能、肝肾功能无禁忌者;⑤术后未行任何化疗者;⑥腹壁较薄，能顺利接受腹腔内化疗者;⑦术前B 超或CT 及术中均未探及肝、肺等脏器转移。

　　1.2 临床资料 行胃癌根治术患者168例,其中男92例,女76例;年龄45～74〔平均(54±9.2)〕岁。病理类型:高分化腺癌36例,中分化腺癌59例,低分化腺癌61例,黏液腺癌12例。行根治性远端胃大部切除术84例,根治性近端胃大部切除术59例,全胃切除术25例。随机分为HPPC组和全身化疗组，每组84例。

　　1.3 化疗方法 HPPC组术前静滴5?氟尿嘧啶(5?FU)750 mg，术毕关腹前用加温43～45℃奥沙利铂150 mg的生理盐水溶液500 ml保留于腹腔，并取直径5 mm的硅胶管分别置于盆腔和左右膈下各1根(共3 根)，其体外尾端保留管长约5 cm，夹闭、碘伏消毒后敷料包扎。术后第2、3、4 周各加温灌注化疗1 次，每次给药顺序及剂量为5?FU 1 500 mg、奥沙利铂150 mg分别溶于生理盐水溶液2 000 ml。灌注前药液加热至43℃～45℃，用保温装置保温，并经输液器在重力作用下经盆腔管灌注于腹腔，灌注持续时间50～60 min，经左右膈下管引出，最后一次灌注后拔管。术后及灌注期间每日测体温、每周复查肝、肾功能及血常规，并观察消化道反应及腹部症状等。全身化疗组手术前1 d给予5?FU 750 mg静滴;术后即给5?FU 750 mg、奥沙利铂150 mg各静滴1 次，术后第2、3、4周的第1天给予奥沙利铂150 mg静滴，第1、2天各给5?FU 750 mg;化疗期间定期监测肝、肾功能及血常规，观察各种不良反应等。

　　1.4 统计学分析 采用SPSS11.0统计软件进行处理，数据资料以x±s表示，组间比较采用χ2检验。教学论文发表网
　2 结 果

　　2.1 术后并发症 本文168例患者均未发生吻合口瘘、腹腔感染、切口裂开、腹腔内出血、粘连性肠梗阻等严重并发症。HPPC组有3例术后出现上腹部疼痛，给予对症治疗后症状逐渐消失。两组术后并发症发生率无显著性差异。

　　2.2 不良反应 两组病例均完成治疗，均发生不同程度白细胞下降、口腔炎、恶心、呕吐等不良反应，未出现上消化道出血等严重并发症，两组不良反应分度及严重毒副反应比较无显著性差异。

　　2.3 生存率 两组患者随诊率100%，随访时间为5年。HPPC组3、5年生存率(45.2%、27.4%)明显高于全身化疗组(26.8%、9.7%)(P<0.05)。HPPC组1年生存率(98.0%)与全身化疗组(93.2%)无明显差别(P>0.05)。

　　2.4 复发和转移 HPPC组腹腔局部复发率为13.33%、远处转移率为30.00%;全身化疗组腹腔局部复发率为33.33%，远处转移率为38.2%。两组局部复发率、远处转移率比较有显著性差异(P<0.05) 。

　　3 讨 论

　　虽然胃癌手术方法不断进步，但胃癌患者的预后并不理想，其主要原因为术后腹腔内肿瘤的复发，所以清除腹腔内游离癌细胞及微小癌灶，对防止胃癌术后常见部位的复发和转移，改善胃癌患者的预后及生存率有非常重要的意义。腹腔化疗药代动力学原理〔1〕：①癌细胞对化疗药物的反应率不仅与药物有关，还直接取决于接触的药物浓度及持续时间即浓度?时间曲线下面积，腹腔给药时由于有腹膜屏障，代谢慢，可在腹腔内有较高、恒定、持久的抗癌药物浓度，使腹腔内术后残余微小癌灶直接长时间浸泡在高浓度化疗药物中。②腹腔化疗药液体积大(一般2 000～3 000 ml)，可较理想的分布到腹腔内各部位，有利于化疗药物与癌灶充分接触。③化疗药物大部分经门静脉吸收后入肝脏，使门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶得到治疗。④抗癌药物在肝脏代谢为无毒的形式后进入血液循环，故全身毒副作用小，提高了药物的最大耐受量。温热对肿瘤细胞的杀伤作用主要体现在〔2〕：①从组织水平上看，温热促成微血管栓塞，造成癌细胞缺氧、酸中毒或营养摄入障碍，最终可导致肿瘤细胞坏死;②从细胞水平上看，温热可激活溶酶体，破坏肿瘤细胞和胞核，由于细胞分裂过程中的S期和M期对温热敏感，故温热效应可直接导致S期和M期的细胞直接死亡;③从分子水平上看，温热使细胞膜上的蛋白质变性，使维持细胞内自稳态的某些分子复合物如转录酶等功能失调，干扰蛋白质的合成，如42.5℃～45℃可抑制蛋白质、DNA和RNA的合成;④从基因水平上看，高热能诱导促细胞凋亡基因如野生型p53、肿瘤坏死因子(TNF)、bax的表达下调，细胞凋亡抑制基因如突变型p53、Bcl?2等的表达;⑤局部热疗可增强自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性和免疫能力，从而提高机体的细胞免疫功能。热疗与化疗的协同作用表现在〔3〕：①提高细胞膜的通透性，导致更多的化疗药进入肿瘤细胞，提高肿瘤细胞对化疗药物的摄取;②热动力效应增强某些药物与癌细胞DNA交联，增强对靶细胞的杀伤作用;③瘤体中心多为乏氧细胞，pH值较低，对化疗不敏感，对热疗较为敏感。相反，瘤体外周细胞对化疗较热疗敏感，故两者结合有互补作用;④对S期细胞杀伤作用较强，而化疗药物对非S期细胞的杀伤作用较强，二者作用互补;⑤抑制了DNA多聚酶介导 的DNA 损伤修复作用，以及使某些蛋白质变性，可能会逆转某些化疗药物的多药耐药。教学论文发表网

　　本研究是在胃癌术后常规静脉化疗的基础上加用HPPC，术后生存率明显高于单纯静脉化疗组，腹腔复发率HPPC组明显低于单纯静脉化疗组，两组在术后并发症及不良反应发生率上无显著性差异。所以认为HPPC是一项安全有效、操作方便、副作用少的肿瘤治疗方法，胃癌术后早期应用可明显提高胃癌患者术后生存率及生存质量。