抗肿瘤海洋多糖研究进展

海洋中蕴藏着丰富的生物资源，海洋生物的种类约占地球生物总量的87 %。这些生物生活在一个具有一定水压，较高盐度，较小温差，有限溶氧，有限光照的海水化缓冲体系中。由于特殊的生活环境，导致海洋生物体内多糖的合成过程与陆地生物不同，并产生许多结构新颖作用特殊的活性物质[1]。多糖是其中一大类海洋生物活性物质，由各种海洋生物中分离的多糖，从来源可分为海洋动物多糖、海洋植物多糖和海洋微生物多糖。海洋多糖已证明其具有抗肿瘤、抗病毒、抗心血管疾病、抗氧化、免疫调节等多种生物活性和药用功能[2]。抗肿瘤海洋药物研究在该领域研究中一直起着主导作用，现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性，从海洋植物获得的化合物中3.5%具有抗肿瘤或细胞毒活性[3]。海洋多糖物质的抗肿瘤活性也越来越受到关注。本文就海洋多糖在治疗肿瘤疾病方面的研究进展作一综述。

　　1 各类海洋多糖的抗肿瘤活性

　　1.1 海洋植物多糖的抗肿瘤活性 王辉等[4]研究了香港海域12种海藻的水提物抗HL-60和MCF-7细胞株增殖的活性，8种海藻提取物能抑制HL-60细胞的增殖，10种提取物能抑制MCF-7的增殖。其中，网胰藻Hydroclathrus clathratus具有较好的抗肿瘤细胞增殖作用，从该藻中提取的一些多糖组分对能抑制HL-60和MCF-7的增殖。从网胰藻中提取的抗肿瘤细胞增殖的多糖组分H3-a 能显著抑制腹水型肉瘤S180的增殖。

　　螺旋藻多糖Polysaccharide of Spirulina, PS是从钝顶螺旋藻Spirulina platensis中提取的具有多种生物活性的天然糖蛋白类物质，与其他多糖一样具有抗癌，抗辐射和提高机体免疫功能等作用，因而得到广泛的应用。1991年刘力生等[5]证明它对腹水型肝癌细胞及肉瘤S180有杀伤抑制作用;2000年张以芳等[6]证明经长时间作用, 螺旋藻多糖可逐渐解体肺癌细胞、胃癌细胞和白血病细胞。

　　褐藻多糖具有较强的生物学活性，不仅有免疫促进和抗病毒作用，而且还具有抗肿瘤活性。亨氏马尾藻Sargassum henslowanum硫酸多糖对小鼠艾氏腹水瘤和腹水型肉瘤S180有较明显的抑制作用[7]。羊栖菜Sargassum stenophyllum中提取的多糖成分SargA具有抗血管生成活性和抗癌细胞的细胞毒活性[8]。鼠尾藻Sargassum thunbergii多糖具有抗癌，驱虫，抑病毒和抗溃疡的作用[9]。从鼠尾藻中提取的多糖组分GIV-A是一种岩藻多糖，该多糖在20 mg/kg的剂量下能显著抑制埃利希腹水瘤，该多糖能够增强巨噬细胞的噬菌作用，说明岩藻多糖的抗癌活性与其免疫增强作用有关[10]。结合超临界萃取技术、超声提取技术、膜过滤技术和离子交换技术从海蒿子中提取出两个高硫酸化的低分子量多糖组分SP-3-1 和 SP-3-2。这两个多糖组分对HepG2细胞，A549细胞和MGC-803细胞具有很好的抑制活性 [11]。

　　用热水从海藻Capsosiphon fulvescens中提取的多糖Cf-PS剂量依赖性地抑制人胃癌细胞株AGS细胞的增长，显著升高caspase-3的活性，降低Bcl-2的表达，诱导细胞的凋亡。实验表明，该多糖是通过抑制IGF-IR介导的PI3K/Akt途径诱导肿瘤细胞凋亡的[12]。从蛋白核小球藻中分离的两个多糖组分CPPS Ia 和CPPS IIa在体外对人肺腺癌细胞A549的增殖具有很好的抑制活性。其中，CPPS Ia活性较好，在1 mg/ml浓度下对A549的抑制率达68.7%与阳性对照5氟尿嘧啶(68.5%)相当[13]。

　　从黄褐盒管藻Capsosiphon fulvescens多糖中提取的一个水溶性的多糖组分可以剂量依赖性地抑制人胃癌细胞AGS的增殖。该多糖组分处理AGS细胞使细胞中的caspase-3活性升高，Bcl-2活性降低，同时使胰岛素样生长因子-受体的磷酸化水平降低，通过抑制IGF-IR信号途径和PI3K/Akt途径抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡[14]。Umemura等[15]从微藻Dinoflagellate Gymnodinium sp.中提取的多糖组分GA3P可以抑制拓扑异构酶Ⅰ和拓扑异构酶Ⅱ的活性，对多种肿瘤细胞具有细胞毒活性。叶红等[16]从中药海藻海蒿子Sargassum pallidum中提取的多糖组分SP-3-1和SP-3-2对癌细胞株HepG2，A549和MGC-803细胞表现出很好的抑制活性。这两个组分具有较高的硫含量，它们的抗癌活性与其分子量和含硫量有关。

　　1.2 海洋动物多糖的抗肿瘤活性甲壳素(Chitin)，即几丁质、甲壳质，是来源于海洋无脊椎动物、真菌、昆虫的一类天然高分子聚合物，属于氨基多糖，学名为β- (1,4) -2-乙酰胺基-D-葡萄糖。甲壳素具有良好的抗肿瘤活性，特别是甲壳六聚糖。1985年，Suzuki等[17]就用甲壳六聚糖对小鼠进行抗肿瘤测试，结果显示该多糖可刺激免疫系统，诱导产生抗肿瘤细胞因子，其作用机理为：N-乙酰-D-糖胺(GlcNAc)或D-糖胺(GlcN)残基与巨噬细胞表面受体结合后，激活巨噬细胞释放IL-1，同时引起T细胞表面IL-2受体表达，而这又加速了T细胞分化成熟为细胞毒性T细胞从而产生抗肿瘤作用。另外，壳多糖表面多带正电荷，可中和癌细胞表面的负电荷，具有直接抑制肿瘤细胞的作用[18]。鲨鱼骨中含有的软骨素是一种硫酸多糖，在髻鲨和姥鲨中均含有这种软骨成分，经处理提取到以氨基半乳糖和 Pro、Gly为主的肽葡聚糖，经动物实验证明，该成分能抑制肿瘤周围血管的生长，使肿瘤细胞缺乏营养而萎缩[19]。

　　刘春晖等[20]从大连紫海胆Strongylocentrotus nudus的卵中提取了一个水溶性的多糖组分SEP，该组分对可以显著抑制腹水型肉瘤S180的增长。SEP也可以刺激荷S180肉瘤小鼠脾淋巴细胞的增殖，表明该多糖的抗肿瘤作用可能与其免疫调节作用有关。从菲律宾蛤仔Ruditapes philippinarum中提取出两个水溶性的多糖PEF1和PEF2，分子量分别为2.0×106 和5.0×103。两个多糖组分对肝癌细胞SMMC-7721都有很好的抑制活性，且PEF1的活性比PEF2的活性好。PEF1和PEF2也能剂量依赖性地抑制腹水型肉瘤S180的增殖[21]。

　　1.3 海洋微生物多糖的抗肿瘤活性海藻表面生活菌 Flawbacterium ugliginorinactan MP-55产生的，主要由葡萄糖、甘露糖和素角藻糖组成的中性杂多糖marinactan能抑制腹水型肉瘤S180细胞的生长[22]。给小鼠每天注射Marinactan10～50 mg/kg，10 d就对实体瘤S180的生长有抑制作用，抑瘤率为70%～90%。Masahiro等[23]从海洋Pseudom onas SP .WAK2 1菌株的培养液中分离和纯化的硫化多糖B-1，对人类肿瘤细胞具有细胞毒性，对39株细胞系作用的平均半数抑制浓度为63.2 μg/ml，对中枢神经肿瘤和肺部肿瘤细胞系尤其敏感。

　　梁静娟等[24]从广西北部湾红树林海洋瘀泥中筛选到一株短小芽孢杆菌Bacillus pumilus PLM 4，该菌的发酵液对人喉癌细胞Hep22、肝癌细胞BEL27404和舌癌细胞TCA8123的生长都有抑制活性。发酵液经乙醇沉淀和凝胶柱层析纯化可得到具有抗肿瘤活性的多糖纯品。从海洋真菌YC (Keissleriella sp. YC4108, 代号: YC)中得到的多糖YCP 可显著提高荷瘤小鼠的免疫功能，对小鼠Lewis肺癌移植瘤的生长有显著抑制作用[25]。
　2 展望

　　海洋生物的多样性决定了海洋多糖的多样性，从海洋植物、动物和微生物中都分离到了具有抗肿瘤活性的多糖类物质。随着研究不断深入，相信会有更多的具有抗肿瘤活性的多糖被发现。由于多糖的结构不同，其抗肿瘤的机理也不尽相同：有的多糖通过增强机体的免疫活性产生抗肿瘤活性;有的多糖直接具有细胞毒活性或诱导肿瘤细胞的凋亡;有的多糖抑制肿瘤细胞中的拓扑异构酶活性;有的多糖抑制血管的生成。研究海洋多糖的抗肿瘤机制，对于海洋多糖的开发具有重要的意义。有些海洋多糖的抗肿瘤活性不强或具有一定的毒副作用，可以通过人工修饰的方法对其进行改造。抗肿瘤海洋多糖的研究正处在发展时期，正从一般药效学向作用机制深入，由细胞水平向分子水平、基因水平深入。随着海洋生物活性多糖筛选技术的发展，将会有很多特异、高效和结构新颖的抗肿瘤活性多糖被发现和利用。